В основу романа легли дружба и путешествия Джека Керуака и Нила Кэссиди. Они познакомились в Колумбийском университете, когда Нил после множественных мелких преступлений и краж решил посвятить себя поэзии. Он хотел, чтобы Джек научил его писать, а Джек хотел научиться жить, – и эти двое стали закадычными друзьями. Они объездили весь континент, веселясь и наслаждаясь звуками джаза, раздававшимися из радиоприёмника. Во время этих странствий Керуак непрестанно записывал их приключения. Множество этих дневниковых записей, позже изданных отдельными книгами, слово в слово были перенесены на страницы романа «В дороге».
Наибольшее влияние на произведение оказали книга Джона Баньяна «Путешествие Пилигрима в Небесную Страну» и роман Уильяма Берроуза «Джанки», стиль которого Керуак принял на вооружение. Кроме того, свою роль сыграло желание Керуака не отстать от своего друга Джона Холмса, в те времена как раз закончившего свой первый «бит-роман» «Go».
Первую версию «В дороге» автор закончил в 1951 году после трёх недель непрерывной работы, напечатав на пишущей машинке за 21 день 125 тыс. слов. По рассказам самого Керуака, его выводила из себя необходимость постоянно вставлять в машинку чистые листы. Тогда он склеил множество листов японской бумаги и использовал получившийся 36-метровый рулон для непрерывной печати.

Книга была издана лишь в 1957 году из-за отказа издателей в публикации. Керуак с трудом отстоял оригинальное название романа, отражающее его «плутовской» тон, а получив первый экземпляр свой книги, он был раздражен чрезмерными исправлениями редактора Малькольма Коули из Viking Press.
Несмотря на негативную реакцию критиков, «В дороге» стал бестселлером и принёс Керуаку признание в качестве автора, впоследствии утвердившись в статусе классики американской прозы. Роман включен в списки «100 лучших романов» по версии Новейшей библиотеки, «100 книг века» по версии Le Monde и «100 лучших англоязычных романов с 1923 по 2005 год» по версии Time. В 2012 году вышла экранизация романа от режиссера Вальтера Саллеса, получившая смешанные оценки от кинокритиков.